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　　“直到时间尽头，我们也要找到拯救儿子的方法。” 皮罗沃拉基斯（Pirovolakis）夫妇面对医生时，言语无比坚定。他们的孩子迈克尔（Michael）于2017年来到人世，谁也没有料到这个普通而又幸福的家庭后面即将会迎来狂风骤雨。大约在迈克尔5个月时，他的母亲察觉到孩子有点难以言说的不对劲，迈克尔在抬头或者举起手指时总是有气无力。

　　在去往医院后，医生让迈克尔接受了肌张力的训练，之后迈克尔的症状有了一定的好转。但医生仍然表示出了他们的担忧，因为后续检测显示迈克尔的大脑白质和胼胝体有着明显异常。也是这个时刻，迈克尔的病情急转直下，训练带来的改善成果完全消失，并且他还产生了癫痫的症状。很明显这不是简单的肌张力问题，找到迈克尔真正的病因已经刻不容缓。

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　　2019年，分析结果显示迈克尔的AP4M1基因出现了突变，这直接导致了衔接蛋白复合体4的功能缺陷。这类基因缺陷疾病也被称作痉挛性截瘫50型（spastic paraplegia type 50，SPG50），患者会经历发育迟缓、言语功能障碍以及进行性的四肢瘫痪，通常活不到成年阶段。

　　从患病率来说，SPG50是一种超罕见的疾病，全球患儿数量只有约80人，而在加拿大仅有迈克尔一人被报道患有SPG50，很明显现有疗法无法帮到迈克尔。为了拯救自己的孩子，皮罗沃拉基斯夫妇成立了一个“治愈SPG50”（CureSPG50）的基金会，为迈克尔募集到了大量治疗费用，同时加拿大多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children，SickKids）的医生开始全力为迈克尔设计一种可行的治疗方案。

　　幸运的是，SPG50并非没有逆转的可能。它的病因源头AP4M1基因长度并不长，只有1359个碱基对，这让基因疗法有了介入和发挥的可能性。借助腺相关病毒（AAV）载体，医生可以将正确的AP4M1基因输送进迈克尔体内，当AAV进入细胞后会在细胞核内转录和翻译携带的健康AP4M1基因，进而帮助恢复正常的AP4M1蛋白功能。

　　在2022年，迈克尔参与了以AAV为基础的SPG50基因疗法临床试验，同时他也是这项试验唯一的患者。研究人员将携带正常AP4M1基因的AAV载体注射到了迈克尔的脑脊液中，这些AAV载体会迅速地前往神经细胞发挥作用。

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　　现在，这项1期临床试验的结果已经以“AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient”为题，发表在《自然-医学》上。根据论文，研究者注射的AAV达到了1×1015载体基因组（vg），也是目前通过脑脊液注射的最大病毒载量。由于迈克尔原本缺乏正确的AP4M1蛋白，为了避免突然大量出现的健康蛋白引起免疫反应，研究者还额外给其进行了AP4M1蛋白免疫抑制治疗。

　　在治疗12个月后，迈克尔并没有展示出严重的不良反应，期间他经历过中性粒细胞减少症和腹痛症状，但都很快地恢复了过来，分析显示他的腹痛症状来自艰难梭菌感染和抗生素副作用。

　　与此同时，各项评估数据显示迈克尔的各项疾病进展中止了，脑部和脊柱没有炎症变化，大脑萎缩没有进展。此外，迈克尔的疾病症状出现了改善的信号，在治疗前他的下肢痉挛较为严重，仅可以爬行和独自短暂在桌旁站立。

　　而在治疗期终点，迈克尔已经可以自己用脚后跟站立了，并且能站立更长时间，也可以使用辅助装置行走，这在治疗之前都是无法做到的。发育评估也显示，他的运动行为有所改善，迈克尔父母也近一年没有反馈过他发生跌倒、癫痫现象。

　　这些结果都支持了基因疗法拯救迈克尔计划的初步成功。从确诊到使用上基因疗法，医生与研究人员只花费了约3年的时间，这也向我们证明了基因疗法存在快速研发、使用的可能性，这种速度对开展个性化治疗有重要意义。

　　在迈克尔父母眼中，这只是征服SPG50的一个起点，他们的基金会仍然会继续执行下去，为后续临床试验做好准备，“这不仅仅只是拯救迈克尔，也是为未来更多SPG50患儿带去希望。”