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　　在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET基因被认为是继EGFR、ALK以及ROS1之后的一个重要治疗靶点，特别是MET 14号外显子跳跃突变（MET 14跳突），其在中国NSCLC患者群体中的占比为0.9%-2.0%[1]。虽然发生率不高，但由于我国肺癌患者基数大，存在这一突变的患者对于有效治疗手段的需求不容忽视。此外，研究表明MET 14跳突通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性以及不良预后密切相关[1]。

　　近年以来，国内共有5款特异性MET-TKI（赛沃替尼，伯瑞替尼，特泊替尼，谷美替尼和卡马替尼）获批上市，用于治疗MET 14跳突患者。据查询，赛沃替尼和谷美替尼已经分别被纳入2022年版（2023年3月1日正式实施）及2023年版（2024年1月1日正式实施）国家医保目录，而其余3款MET-TKI也有望进入今年的国家医保谈判目录。这将极大地提高MET 14跳突患者的靶向治疗可及性。

　　同时，国内专家针对MET 14跳突晚期NSCLC开展了诸多探索，以求通过精准治疗策略提高患者的生存率和生活质量。2024年7月，KUNPENG研究中队列1的结果见刊于JCO杂志[2]，提示了伯瑞替尼在MET 14跳突NSCLC患者群体中的临床获益及良好的安全性。2024年3月，欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了中国首个针对该领域的IIIb期确证性研究的最终数据[3]，结果显示了中国首个获批的MET-TKI赛沃替尼在MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC的后线治疗中的疗效。该研究不仅确证了赛沃替尼的疗效和安全性，支持了临床应用，也为其医保续约提供了有力支持。

　　现象的背后是对本质的思考，为何IIIb期确证性研究具有如此重要的意义，甚至直接关乎医保续约？本文将带您梳理其中关键！

　　一般而言，药物的上市许可须基于III期确证性临床研究的临床终点结果，但对于肿瘤等疑难重症疾病，快速批准安全有效的新药对于患者及医药行业的整体发展具有重要价值[4]。一方面，我国恶性肿瘤发病率常年居高不下，且疾病进展迅速。虽然现有的抗癌药物已经取得了众多成果，但整体上仍难以满足患者需求。另一方面，大多数癌症患者需长期服药，这就对药物的安全性提出了更多要求。快速准入的新药若能为患者带来更好疗效和安全性。但是，药物的研发是一个耗资较大且漫长的过程，其从实验室到临床的批准率较低。例如在美国，肿瘤适应症药物从临床试验到新药申请（NDA）批准的成功率为5.3%，而非肿瘤适应症药物的成功率为9.3%[5]。因此，各国监管机构积极采取措施，优化包括肿瘤、罕见病等由于患者资源受限和数据收集障碍而面临研发挑战药物的审批要求，旨在缩短审核时间，并尽快使医疗创新惠及患者[6]。

　　2015年以来，中国对药品监管路径进行了深入的改革，为了加快严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需药品的审批，中国国家药品监督管理局（NMPA）还建立了附条件审批制度，并于2020年针对这一制度发布了《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》[7]。MET 14跳突属于罕见靶点，患者人群相对较少，同时其预后较差，缺乏有效的治疗手段。既往研究显示，MET 14跳突NSCLC患者一线接受化疗的中位OS仅为6.7个月[1]，且存在这一突变的局部晚期或转移性NSCLC患者一线接受免疫治疗的中位无进展生存期（PFS）仅1.9个月-4.9个月[1]。因此，在国内获批的MET-TKI中，谷美替尼、伯瑞替尼和赛沃替尼得以通过附条件批准上市。但值得注意的是，即便是加速批准，也需要进行「上市后确证性临床试验」，以确定药物的临床获益，并以此决定是否将批准转换为「传统批准」或是否将药物从市场上「撤回」。确证性临床试验也被称为III期临床试验，分为IIIa期与IIIb期，其中IIIb期临床试验是指新药申请后、药物上市前的研究，而对于一些已经通过附条件审批上市但是需要进一步确证疗效与安全性信息的药物，也可直接做IIIb期研究。

　　早在1992年，美国食品药品监督管理局（FDA）即开创了一项基于替代终点的加速审批倡议，与我国的条件审批制度相似，但这一加速途径却因为在「上市后确证性临床试验」中屡屡出现问题而饱受批评。截至2023年10月23日，FDA已经批准了187项癌症适应症的加速批准，其中65项正在进行验证，已有26种适应症被撤回。在26个退出的癌症适应症中，有17个（65%）归因于阴性确证性临床试验结果，7个（27%）归因于未能完成确证性临床试验，2个（8%）归因于安全性问题。从加速批准到最终退出的中位持续时间为4.1年（IQR 2.7 - 7.5）[8]。

　　由此可见，不是所有的加速获批药物都能完成确证性临床试验，也不是所有完成确证性临床试验的加速获批药物都能取得由替代终点向总生存期（OS）获益的转换。

　　国内专家针对MET 14跳突晚期NSCLC开展了诸多探索。近年以来，陆续有相关重磅研究数据更新。赛沃替尼是我国自主研发的一款高选择性MET-TKI。基于陆舜教授牵头开展的II期研究结果，NMPA于2021年通过优先审评审批程序附条件批准了赛沃替尼的上市，使其成为国内首个获批MET 14跳突晚期NSCLC适应症的MET-TKI。

　　在IIIb期确证性研究中，研究者纳入了经治（2L＋）或初治（1L）的局部晚期或转移性MET 14跳突NSCLC患者（n=166，均为中国患者），并给予600 mg qd（≥50 kg）或 400 mg qd（50 kg）的赛沃替尼进行治疗。研究主要终点为由独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、PFS以及OS。

　　在79例既往接受过治疗的患者中，中位PFS为11.0个月，中位DoR达到12.5个月，ORR和DCR分别为39.2%和92.4%，中位OS 20.5个月（成熟度31.6%，中位随访时间12.5个月）。安全性方面，赛沃替尼表现出良好的耐受，无特殊不良事件，相关不良反应可管可控[3]。作为目前唯一*有国内IIIb期确证性临床研究数据的MET-TKI，赛沃替尼再次被证实能够为经治的MET 14跳突晚期NSCLC患者带来疗效获益，且安全性可控可管理，该研究结果对于中国临床实践具有重要的指导意义。

　　除公布了IIIb期临床研究的赛沃替尼之外，伯瑞替尼在II期KUNPENG研究[2]中也取得了不错的成绩。截至2022年8月，该研究纳入了以MET异常为特征的局部晚期或转移性NSCLC患者，其中队列一（n=52，均为中国患者）为既往未接受过c-MET抑制剂治疗的MET 14跳突晚期NSCLC患者。研究者为上述患者进行伯瑞替尼（200mg bid）治疗，直至疾病进展。由盲法独立评审委员会（BIRC）进行的疗效评估显示，整体人群中位PFS为14.1个月，中位OS为20.7个月（包含初治＆经治人群）。无独有偶，评估特泊替尼单药作为单一疗法治疗携带MET 14跳突晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性的II期研究VISION[9]，也在BJC杂志中刊登了其亚洲队列数据。结果显示，在106名亚洲患者中（中国患者n=42），整体人群中位PFS为13.8个月，中位OS为25.5个月（包含初治＆经治人群）。对于2024年获批的卡马替尼，全球多中心的II期临床研究GeoMETry mono-1[10]显示，其在治疗MET 14跳突晚期NSCLC中的整体人群中位OS为25.5个月（包含初治＆经治人群）；其针对中国患者群体的GeoMETry-C研究[11](n=15）显示，BIRC评估的ORR为53.3%。

　　精准治疗的背后离不开规范化的约束，权威诊疗指南基于循证医学证据和我国药物获批的应用现状而制定，是临床进行规范化用药决策的重要指导。目前，国内的多个权威诊疗指南，如《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》、《原发性肺癌诊疗指南》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南》、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）非小细胞肺癌》等均推荐MET-TKI作为MET 14跳突晚期NSCLC的靶向药物[12-15]，这一选择也是基于大量临床研究与实际应用数据的支持。

　　同时，鉴于抗肿瘤治疗需要持续进行，临床可及性和药物的经济效用成为患者能否持续接受治疗的重要因素。许多抗肿瘤药物费用较高，对患者家庭经济造成了巨大压力，而医保的覆盖不仅有助于减轻患者的经济负担，也能提高其治疗的依从性，最终提升治疗效果。期待赛沃替尼续约国家医保目录，也期待伯瑞替尼，特泊替尼和卡马替尼能够进入国家医保目录，增加MET-TKI药物的可及性，增加患者选择，从而惠及更多患者，改变他们的生存结局。

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　　未来的肿瘤治疗也将会在精准化与规范化的道路上继续前行，希望更多先进药物能够持续为患者带来福音，让抗癌之路更加明朗和可及。

　　[7] 国家药监局药审中心关于发布《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》的通告（2020年第41号）