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　　计数资料样本含量估算-非劣 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行平行对照。已知对照药的显效率为60%，估计新型降压药品的显效率为70%，有临床意义的下限界值为20%。选用α=0.05, Power=80%, 双侧非劣效性检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-非劣 公式： ? ( Z 1- α + Z 1-β ) 2 ×[P1(1- P1) +P2(1- P2)] N = (ε-δ)2 ( 1.65 + 0.84 ) 2 × [0.7(1- 0.7) +0.6(1- 0.6)] = ≈32 [0.1-(-0.2)] 2 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-交叉 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行交叉对照。已知对照药的显效率为60%，估计新型降压药品的显效率为70%，两组显效率差值标准差为0.5 。选用α=0.05, Power=80%, 双侧差异性检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-交叉 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×σ2 N = 2*ε2 ( 1.96 + 0.84 ) 2 × 0.52 = ≈ 98 2 ×(0.1) 2 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-多组 举例：用三种药品治疗高血压，已知三种药品降低收缩压的显效率分别为P1=20%, P2=40%, P3=50%。选用α=0.05, Power=80%, 差异性检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-多组 公式： ? ( Z 1- α/(2T) + Z 1-β ) 2 ×[P1(1- P1) +P2(1- P2)] N1 = (ε2)2 ? ( Z 1- α/(2T) + Z 1-β ) 2 ×[P1(1- P1) +P3(1- P3)] N2 = (ε3)2 其中： T=Group-1；ε2= P2- P1；ε3= P3- P1 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-多组 公式： ? (2.24 + 0.84 ) 2 ×[0.2(1- 0.2) +0.4(1- 0.4)] N1 = = 95 (0.2-0.4)2 ? (2.24 + 0.84 ) 2 ×[0.2(1- 0.2) +0.5(1- 0.5)] N2 = = 44 (0.2-0.5)2 * * 临床试验设计 其它类型 1、样本均数和总体均数比较 2、估计总体均数的样本含量 3、估计总体率的样本含量等等 * * 临床试验设计 样本均数和总体均数比较 公式： 例已知血吸虫病人血红蛋白平均含量为9g/100ml，标准差为2.5 g/100ml，现欲观察呋喃丙胺治疗后能否使血红蛋白增加。规定治疗后血红蛋白增加2g/100ml为有效三 ，允许误差1g/100ml，规定双侧α=0.05，β=0.1，要求估计样本含量。 * * 临床试验设计 已知： μ0.05=1.96，μ0.1=1.282， σ= 2.5g/100ml ，δ= 1g/100ml， * * 临床试验设计 估计总体均数的样本含量 公式： 例四 某医师拟用抽样法了解该地区成年男子血色素的平均水平。希望误差不超过0.2g/100ml，根据文献知道血色素的标准差为约2.5g/100ml，取双侧α=0.05，问需调查多少人？ * * 临床试验设计 已知： μ0.05=1.96， σ= 2.5g/100ml ，δ= 0.2g/100ml * * 临床试验设计 估计总体率的样本含量 公式： 例五 高血压的患病率为8%，研究者欲了解某地高血压的患病率，并希望误差不超过2%，问需要调查多少人？ * * 临床试验设计 已知： μ0.05（双侧）=1.96，δ= 2% * * 临床试验设计 公式 例六 已知胃癌常规手术五年的生存率为50%，现采用新型的手术方式，要求新的手术提高生存率20% ，即要求五年的生存率位70%，需要多少样本量？ 已知，（单侧）α=0.05，μ0.05=1.645， β=0.10，μ0.1=1.282， Ｐ１= ０．５０，Ｐ２= ０．７０， * * 临床试验设计 * * 临床试验设计 感谢聆听！ THANK YOU FOR WATCHING! 放映结束 欢迎批评指导！！ * 由于证明两药疗效完全相等是不可能的，于是定义一个可接受区间（-δ，δ）。若两组均数之差落在此区间内，则可以得出等效的结论。等效界值（δ）应该是两种药疗效差别有临床意义的最小值。 -δ表示劣侧界值，以δ表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用-δ一个界值，而等效性试验要用-δ和δ两个界值。 * * 临床试验设计 δ是一个有临床意义的值。若δ选大了，将把药效达不到要求的药物判断为非劣效或等效而推向市场；若δ选小了，则可能会埋没一些本可推广使用的药物。这一数值不应小于安慰剂对照的优效性试验所观察到的效应差值Δ。 δ的选定由临床学家和统计学家联合作出比较合适。δ界值必须在试验的设计阶段决定并在试验方案中阐明，一旦确定，事后不得随意更改。除非发现新的δ界值比原先选定的δ界值更合理，在揭盲之前可作更正，并在修订方案中陈述理由。一旦揭盲不得更改。 * * 临床试验设计 参考的建议标准： 血压可取为0.67kPa（5mmHg） 胆固醇可取为0.52mmol/L（20mg/dl） 白细胞可取为0.5×109/L（500个/mm3） * * 临床试验设计 生化学指标可取正常值均数的±5%～±10%，或标准差的±20%～±30%。 生理指标可取正常值均数的±10%～±20%，或标准差的±30%～±50%。 * * 临床试验设计 变异很小的指标（如血钙）可取正常值均数的 ±2%～±6%，或标准差的±10～±20%。 变异较大的指标可取正常值均数的±20%～±30%，或标准差的±40%～±60%。 当难以确定时，可酌情取1/5～1/2个标准差或参比组均数的1/10～1/5等。 * * 临床试验设计 临床有效率为简便起见，不论率的大小均取±10%～±15%，但上限不超过.99%，下限不超过1%。 δ最大不应超过对照组样本率的1/5。 * * 临床试验设计 样本含量变化的影响因素 检验水平（α ）： 确定作统计推断时允许犯Ⅰ类错误（“弃真”的错误）的概率α，即当对比的双方总体参数值没有差到δ。但根据抽样观测结果错误地得出二者有差别的推断结论的可能性。 在确定α时还要注意明确是单侧检验的α，还是双侧检验的α。在同样大小的α条件下；双侧检验要比单侧检验需要更大的样本含量。 * * 临床试验设计 样本含量变化的影响因素 把握度（power, 1-β ）： 提出所期望的检验效能power，用1-β表示。β为允许犯Ⅱ类错误（“取伪”的错误）的概率。检验效能就是推断结论不犯Ⅱ类错误的概率1-β称把握度。即当对比双方总体参数值间差值确实达到δ以上时，根据抽样观测结果在规定的α水准上能正确地作出有差别的推断结论的可能性。在科研设计中常把1-β定为 0.90或0.80。一般来说1-β不宜低于0.75，否则可能出现非真实的阴性推断结论。β一般只取单侧。在参数估计的样本量估算时不涉及β。 * * 临床试验设计 样本含量变化的影响因素 变异（σ ）： 给出总体标准差σ或总体率π的估计值。它们分别反映计量数据和计数数据的变异程度。一般是根据前人经验或文献报道作出估计。如果没有前人经验或文献报道作为依据，可通过预实验取得样本的标准差s或样本率P分别作为σ和π的估计值。σ的估计值越大，π的估计值越接近0.5，所需样本含量越大。 * * 临床试验设计 样本含量估算软件 PASS SamplePower Sample Size Advisor, SASA 其它软件 SAS * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-单组 比较治疗前后的观察指标的变化 举例：一个心内科医生设计了一个AA药物治疗原发性心肌增生的非对照临床研究。已知该病患者的心脏平均重量是300g，标准差是30g，如果用AA药物能够平均减低心脏重量10g，则认为有临床意义。取α=0.05, Power=90%, 双侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-单组 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×σ2 N = δ 2 ( 1.96 + 1.28 ) 2 ×(30)2 = = 94.6 ≈ 95 (10) 2 * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-两组 两样本均数的比较 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行平行对照。如果新型降压药品能够比洛丁新平均多降低收缩压5 mmHg，则认为有推广价值。已知洛丁新降低收缩压的标准差为10mmHg，估计新型降压药品降低收缩压的标准差与对照药品相似。选用α=0.05, Power=90%, 双侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-两组 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×（σ12 + σ22 ） N = δ 2 ( 1.96 + 1.28 ) 2 ×（102+ 102） = ≈ 84 (5) 2 * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-单侧 优效性检验 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行平行对照。预试验提示新型降压药品能够比洛丁新平均多降低收缩压5 mmHg。已知洛丁新降低收缩压的标准差为10mmHg，估计新型降压药品降低收缩压的标准差与对照药品相似。选用α=0.05, Power=90%, 单侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-单侧 公式： ? ( Z 1- α + Z 1-β ) 2 ×（σ12 + σ22 ） N = δ 2 ( 1.65 + 1.28 ) 2 ×（102+ 102） = ≈ 35 (5) 2 * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-不等 样本量不等 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行平行对照，3:1设计。如果新型降压药品能够比洛丁新平均多降低收缩压5 mmHg，则认为有推广价值。已知洛丁新降低收缩压的标准差为10mmHg，估计新型降压药品降低收缩压的标准差与对照药品相似。选用α=0.05, Power=90%, 双侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-不等 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×（σ12 + σ22 ） ×(1+1/k) N2 = δ 2 ( 1.96 + 1.28 ) 2 ×（102+ 102） ×(1+1/3) = ≈ 112 (5) 2 N1 = k×N2 = 3 ×112 = 336 * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-非劣 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行平行对照。临床有意义的下限为-5 mmHg，估计两组降低收缩压的实际差别为-1 mmHg 。已知洛丁新降低收缩压的标准差为10mmHg，估计新型降压药品降低收缩压的标准差与对照药品相似。选用α=0.05, Power=90%, 双侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-非劣 公式： ? ( Z 1- α+ Z 1-β ) 2 ×（σ12 + σ22 ） N = （ε-δ） 2 ( 1.65 + 1.28 ) 2 ×（102+ 102） = ≈ 108 [-1-（-5）] 2 * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-交叉 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行交叉平行对照。如果新型降压药品能够比洛丁新平均多降低收缩压5 mmHg，则认为有推广价值。预计差值标准差为10mmHg。选用α=0.05, Power=90%, 双侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-交叉 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×σ 2 N = 2 δ 2 ( 1.96 + 1.28 ) 2 ×102 = ≈ 21 2 ×(5) 2 * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-多组 举例：用四种药品治疗高血压，已知四种药品降低收缩压的平均数分别为u1=8.25, u2=11.75, u3=12, u4=13。各药品降低收缩压的标准差为都是3.5。选用α=0.05, Power=80%, 双侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计量资料样本含量估算-多组 公式： ? n =λ/Δ Δ= (1/σ2) [ (u1-u0)2 + (u2-u0)2 + ~ + (ui-u0)2 ] = (1/3.52) [(8.25-11.25)2+(11.75-11.25)2+(12-11.25)2+(13-11.25)2 ] = 1.0510 ?λ值查表 n =λ/Δ =10.91/1.0510=10.3806=11 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-单组 举例：一个新的抗肿瘤药品AA进行II期临床试验。如果只有20%的肿瘤患者受益，则没有开发价值，因为已经有了类似疗效的药品。如果至少有40%的肿瘤患者受益，则认为有临床价值，α=0.05, Power=80%，Power =1-β, 双側检验，需要多少病例数。 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-单组 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×Ps(1- Ps) N = δ 2 ( 1.96 + 0.84 ) 2 ×0.2 ×(1-0.2) = ≈ 32 (0.2) 2 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-两组 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行平行对照。已知对照药的显效率为60%，估计新型降压药品的显效率为70%。选用α=0.05, Power=80%, 双侧差异性检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-两组 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×[P1(1- P1) +P2(1- P2)] N = δ 2 ( 1.96 + 0.84 ) 2 × [0.7(1- 0.7) +0.6(1- 0.6)] = ≈ 353 (0.1) 2 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-单侧 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行平行对照。已知对照药的显效率为60%，预试验新型降压药品的显效率为70%。选用α=0.05, Power=80%, 单侧检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-单侧 公式： ? ( Z 1- α + Z 1-β ) 2 ×[P1(1- P1) +P2(1- P2)] N = δ 2 ( 1.65 + 0.84 ) 2 × [0.7(1- 0.7) +0.6(1- 0.6)] = ≈ 280 (0.1) 2 * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-不等 举例：一项临床试验研究新型降压药品治疗高血压的作用，和临床有效药品洛丁新进行3:1平行对照。已知对照药的显效率为60%，估计新型降压药品的显效率为70%。选用α=0.05, Power=80%, 双侧差异性检验，需要多少样本含量? * * 临床试验设计 计数资料样本含量估算-不等 公式： ? ( Z 1- α/2 + Z 1-β ) 2 ×[P1(1- P1)/K +P2(1- P2)] N2 = δ 2 ( 1.96 + 0.84 ) 2 × [0.7(1- 0.7)/3 +0.6(1- 0.6)] = ≈ 244 (0.1) 2 N1=k*N2=3 ×244=732 * * 临床试验设计 临床试验设计 临床试验设计 临床试验设计 临床试验设计 北大医学部 临床试验设计的基本方法 （一）随机 （二）盲法 （三）对照 （四）重复 * * 临床试验设计 科学合理进行样本量估算反映了研究设计中的重复原则。 * * 临床试验设计 重复的定义 重复(replication)：重复是指临床试验中各组的受试者应达到一定的数量（样本含量），以尽量减少临床试验中偏倚，反映出所研究药物的疗效和安全性。 重复在统计学上的主要作用是在于估计和控制实验中的随机误差。 * * 临床试验设计 重复的意义 ①避免了把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当成必然的规律，以致将实验结果错误地推广到群体; ②随机误差是客观存在的,只有在同一实验条件下对同一观测指标进行多次重复观测，才能根据重复观测结果，估计实验单位的变异情况，描述观测结果的统计分布规律。才能估计出随机误差的大小；只有实验单位足够多时才能获得随机误差比较小的统计结论。 * * 临床试验设计 * 总体 统计描述和推断 样本 抽样 * 临床试验设计 总体（population）：是指按研究目的所确定的同质研究对象某项观察指标的全体，即全体观察单位。总体指标称为参数。。 有限总体：被研究对象是有限的，如一批患者的总数； 无限总体：被研究对象是无限的，如某个医院、某个科室从前、现在、将来就诊的全部患者。 抽样：是指从总体中随机抽取样品组成样本的活动过程。 样本（sample）：是指研究总体中随机抽取具有代表性的部分观察单位，样本指标称为统计量。样本是由1个或若干个样品组成的。 * * 临床试验设计 概 念 统计推断过程 总体 样本 样本统计量 (X) 总体参数估计 同一个总体中的个体应具有同质性。 同质性：是指观察单位具有相同的性质，与之相反的是异质性或间杂性。 观察单位间的同质性是构成总体的必备条件，也是进行研究的前提，缺乏同质性的观察单位是不能混在一起进行分析的。 * 临床试验设计 * 当研究的内容不同，对观察对象的同质性要求也不同，即同质性是相对的。 新药临床研究中，计算有效率的观察病例的同质性? 新药临床研究中，计算药物不良反应率的观察病例的同质性要求？ * 临床试验设计 * 新药临床研究中，计算有效率的观察病例的同质性? 同一疾病，相同的病型、病情、病程等 新药临床研究中，计算药物不良反应率的观察病例的同质性要求？ 按规定服用该药 * 临床试验设计 * 概 念 样本量（sample size）：是指实验研究和调查研究中样本的观察单位数，又称样本大小。 正确的统计推断是以合适的样本量为基础的 足够的样本量也是研究中保证组间均衡性的基础。可起到部分抵消混杂因素影响的作用，增强组间的可比性。 * * 临床试验设计 同一种实验处理在不同的受试对象身上表现出的实验效应是存在着变异的。仅凭一次实验观测结果或单个受试者所表现出来的实验效应说明不了什么问题。 通过一定数量的重复观测才能把研究总体真实的客观规律性显示出来，并可以对抽样误差做出客观地估计。一般说来重复观测次数越多，抽样误差越小，观测结果的可信度越高。 * 临床试验设计 * 样本量过少 观察指标不稳定，抽样误差大，推论总体的精密性与准确性都比较差，统计检验的功效低，实际存在的差别不能显示出来，难以获得正确的研究结论。所给出的安全性和疗效的信息量较少，结论缺乏依据，稳定性较差。 * 临床试验设计 * 样本含量过多 会增加实际工作的困难，浪费人力物力和时间，虽然能减少抽样误差，增加试验的精度和样本的代表性，但是会增加研究中的非抽样误差，可能会使试验研究成为不可能。 还会增加控制试验观测条件的难度，有可能引入非随机误差，给观测结果带来偏性。 * 临床试验设计 * 因此，在研究方案实施前需据统计学要求对样本含量作出估计，以保证在可靠性的条件下，以最少的受试者获得所需的试验结论。 * 临床试验设计 * 样本含量的确定相关因素 主要指标的性质（数值变量或分类变量） 临床上认为有意义的差值 检验统计量 检验假设 Ⅰ型和Ⅱ型错误等。 * 临床试验设计 * 样本含量的具体计算方法以及计算过程中所需用的统计量的估计值应根据预试验或有关资料的结果估算。Ⅰ型错误常用5%，Ⅱ型错误应不大于20%。确定样本含量的依据应在试验方案中阐明。 当根据统计学估算的样本含量低于《新药审批办法》中所要求的各期临床试验样本含量时，应以《新药审批办法》中的要求为准。 * 临床试验设计 * 任何研究在开始之前，往往通过专业上的推断来确定这种效应大小。这种效应大小估计问题就好比鸡和蛋的问题。 需要知道有关这种效应大小的一些数据来计算样本量的大小。如果不能获知这种效应大小，那么样本量大小也就无法计算。 * 临床试验设计 * II期临床试验，主要是基于学术上的推断，伴随着项目进程的进展，研究用药的信息将越来越多地被了解。这种效应的估计值也就越来越准确，而样本的大小越容易被计算。 III期临床试验，该效应大小估计值已经达到相当准确的程度。有关于变异度的指标，统计学家也可以通过基于以往工作及研究的数据信息对III期临床试验的样本量进行确定。 * 临床试验设计 * 当主要目标侧重于药物安全性时，样本含量要比侧重于药物疗效时为大 等效性试验样本含量要比优效性试验为大 主要指标为分类变量，样本含量比数值变量为大 探索性研究，样本量一般较小 确证性研究，需要较大的样本 * 临床试验设计 * 收集有关许多变量的数据，样本量就要大一些，以减少抽样误差的累积效应 如果需要采用多元统计方法对数据进行复杂的高级分析，样本量就应当较大 如果需要特别详细的分析，如做许多分类等，也需要大样本。 * 临床试验设计 * 样本量估算 样本量估算（sample size estimate）：是指应用一定的统计方法在保证研究结论具有一定可靠性（精度与检验效能）的前提下所确定的最小样本例数。 使假设检验的结论具有一定可靠性时所必须的样本含量指的是：按照一定的检验水准，即假设检验的第一类错误α，发现所比较因素间特定的效应差别δ，同时又保证检验效能为（1-β）必时所需的最少实验单位数（样本含量，Sample Size）。 * * 临床试验设计 样本含量估算前的重要考虑 单双侧检验与设计类型 设计方法（平行设计、交叉设计、序贯设计） 检验方法（差异性检验、非劣效性检验、等效性检验） 主要指标性质（计数资料样本需要大些，计量资料样本量相对小些） 处理效果：效果越明显，所需的样本量越小； 实验误差：误差越小，越易达到统计学显著性，所需样本越小； 抽样误差：样本的个体差异越小，反应越一致，所需样本越小； * * 临床试验设计 H0 H1 假设检验的核心是推断H0 一旦选定假设检验的方法，即须建立检验假设，符号为H0 ，亦称原假设，同时还建立于匹配的备择假设H1 ，后者的意义在于当H0被拒绝时供采用。 当H0是线是不线就是错误的。 检验的第Ⅰ类错误概率α（H0真实时被拒绝） 检验的第Ⅱ类错误概率β （H0不线阳性事件，第Ⅰ类错误拒绝线，假阳性；第Ⅱ类错误概率β 拒绝线假阴性 假阳性率控制在α以下 ，假阴性率控制在β以下 。 * * 临床试验设计 样本含量变化的影响因素 估计样本含量取决以下4个条件，它们也是估计公式推导的理论依据： （1）检验水平：设定检验的第Ⅰ类错误概率α。α越小，所需样本含量愈多。（ α =0.05， α =0.1 ）对于相同α ，双侧检验比单侧检验所需样本含量多。 （2）把握度（检验效能，power，1-β）：提出所期望的检验效能，即在特点的α水准，比如α=0.05条件下，若总体间确实存在着差异，此时该次试验能发现此差异的概率。第Ⅱ类错误概率β愈小或检验效能1-β声愈大，所需样本含量愈多。一般要求检验效能在0.80（0.75）及以上，否则可能出现非真实的阴性结果。 * * 临床试验设计 样本含量变化的影响因素 （3）总体的相关信息（变异）：如均数比较时需了解个体变异大小即总体标准差σ，率的比较需了解总体率π的大小，相关分析时需了解总体相关系数ρ，σ愈大，所需样本含量愈多;总体率π越近于0.50，则所需样本含量愈多; σ愈小，所需样本含量愈多。σ、π、ρ一般未知，通常以样本的s、p、r作为估计值，多由预实验、查阅文献、经验估计而获得。 （4）处理组间的差别δ：如δ＝π1－π2或δ＝μ1－μ2。若研究者无法得到总体参数的信息，可作预实验来估计，也可根据专业要求由研究者规定。有临床专业意义的差值。δ愈大，所需样本含量愈小。 * * 临床试验设计 样本含量变化的影响因素 有临床专业意义的差值（δ ）： 即所比较的两总体参数值相差多大以上才有专业意义。δ是根据试验目的人为规定的，但必须有一定专业依据。习惯上把δ称为分辨力或区分度。δ值越小表示对二个总体参数差别的区分度越强，因而所需样本含量也越大。 * * 临床试验设计 临床试验设计 临床试验设计 临床试验设计 *

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