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　　藥品臨床試驗一般基準1.目的為提昇國內臨床試驗水準，使執行臨床試驗有遵循原則，本署乃參考ＩＣＨ（InternationalConferenceonHarmonization）藥品研發策略中有關人體用藥的臨床試驗及藥品臨床研發程序之通則，特制訂本基準。本基準之目的，在於藉推廣對一般性原則與方法的了解及相關名詞的定義，以便於評估及接受臨床試驗資料。為求簡化，文中「藥品」係指「試驗用藥品」（investigationalproduct）或「醫藥產品」（medicinalproduct）或「藥劑」（pharmaceutical），亦包括疫苗（vaccines）、生物製劑產品（biologicalproduct）。2.通則2.1受試驗者之保護措施對受試驗者保護之原則及執行細則，均應符合本署制訂之「藥品優良臨床試驗規範」（GoodClinicalPractice）。此原則源於赫爾辛基宣言（DeclarationofHelsinki），且應用於所有人體用藥之試驗。在進行任何臨床試驗之前，必須有足夠之非臨床試驗（non-clinical）或早期人體試驗之結果，顯示該藥品在進行臨床試驗前，具可接受之安全性。本署制訂之「藥品非臨床試驗安全性規範」中，說明有關試驗所需的動物藥理試驗及毒性試驗之目的及時間。在藥品研發過程中，其動物毒性及臨床資料，需由專家（qualifiedexperts）評估對受試驗者安全性的影響。此評估結果，應反映於未來之研究計畫，若有必要時，現階段進行中之試驗，亦應及時予以適度修正，以維護受試驗者之安全。受試驗者之保護責任由試驗主持人、試驗委託者及人體試驗委員會（InstitutionalReviewBoard∕EthicsCommittee，IRB∕EC）共同分擔。本署制訂之「藥品優良臨床試驗規範」中，說明有關責任歸屬問題。2.2設計及分析之科學方法臨床試驗之設計、執行及分析均需遵循科學原則，以達研究目的，且需適當地報告。一個合理化的藥品研發，其精髓在於：提出重要的問題，並由適當的試驗加以解答。所有試驗的主要目的，均須清楚詳盡地陳述。臨床試驗之分類，可按臨床研發階段，或根據如表一所列之研究目的而定（該表僅供參考）。藥品試驗須連續地進行，其立意為：先前試驗的結果，應影響後續試驗的計畫。試驗獲得的資料﹐亦常導致修正原先的藥品研發策略，例如：一項治療確認試驗（therapeuticconfirmatorystudy）的結果，可能顯示須進行人體藥理學試驗。表一：依目的分類之臨床試驗試驗類型研究目的研究實例人體藥理（HumanPharmacology）評估耐受性定義及描述藥動學及藥效學探討藥品代謝及藥品交互作用估算活性劑量耐受性試驗單劑量及多劑量之藥動及藥效學試驗藥品交互作用試驗治療探索（TherapeuticExploratory）探討目標適應症估算後續試驗劑量確認試驗之設計、指標（endpoints）及方法之根據用替代指標、藥理指標或其他臨床目標於明確界定族群進行短期性的初期試驗劑量－療效反應的探索試驗治療確認（TherapeuticConfirmatory）顯示/確認療效建立安全性資料提供適當依據以評估效益/風險之關係，以支持是否核准藥品建立劑量－療效反應之關係適當且有合適對照組之試驗以建立療效隨機，平行之劑量反應試驗評估死亡率/罹病率結果之試驗臨床安全性試驗大規模的簡單試驗比較性試驗治療使用（TherapeuticUse）深入瞭解在一般或特定族群或環境中之效益/風險的關係確認較少發生之藥品不良反應進一步修正劑量比較性療效試驗評估死亡率/罹病率結果之試驗其他指標之試驗研究大規模的簡單試驗藥品經濟學試驗3.研發方法本部份包括與藥品研發計畫及其個別研究試驗相關之議題及其考量。3.1研發計畫之考量3.1.1非臨床研究針對臨床試驗，決定非臨床試驗的性質及其執行時間的主要考量因素如下：a)個別受試驗者的建議給藥期間以及給藥總劑量b)試驗用藥品特性（如：長半衰期、生物製劑產品）c)臨床處置所針對之疾病或狀況d)特定族群之使用（如：有生育能力之婦女）e)給藥途徑支持臨床試驗所需之非臨床資訊，均記載於本署制訂之「藥品非臨床試驗安全性規範」中。3.1.1.1安全性試驗首次於人體進行之試驗，應先仔細檢閱其先前的非臨床資訊，如：藥動學、藥理學、及毒物學，再決定投予劑量。早期非臨床試驗研究應提供足夠資訊，以決定人體的起始劑量及安全的服藥期間，並提供藥品之生理及毒理作用的資訊。3.1.1.2藥理學及藥動學的試驗臨床試驗之探索（exploration）及研發的基礎與方向，是建立於非臨床研究之藥動學及藥理學的資料，包括如：a)主要效用的藥理學基礎（作用機制）b)劑量－反應或濃度－反應之關係，以及作用時間c)臨床可能給藥途徑之試驗d)全身性之一般藥理學，包括主要器官系統上之藥理作用及生理反應e)吸收、分佈、代謝及排泄之試驗3.1.2試驗藥品之品質應詳述用於人體試驗之製劑配方（formulation）的特性，包括任何可得之生體可用率資訊。該製劑配方應適合用於該藥品研發的階段。理想中，製劑配方應適用於一系列檢測劑量範圍之試驗。在藥品研發過程中，應測試藥品的不同製劑配方，並由生體相等性或其他方法，建立不同製劑配方的相關性，對解釋整個研發計畫中所得之臨床試驗結果是相當重要的。3.1.3臨床研發的階段臨床藥品研發通常按時間先後被描述為四個階段（第一階段至第四階段）。然而很重要的是須認知，依研發階段作為臨床試驗的分類基準是不恰當的，因為同一類型的試驗有可能發生於不同階段（見圖一）。一般認為，依2.2節中所述之研究目的分類為較佳的方法。同時亦須瞭解﹐階段的概念是一種描述方法，而非規定。此外，此概念並不表示須依固定的研究順序；因為對某些研發中的藥品而言，此階段順序非但不必要而且不恰當。舉例來說，雖然人體藥理試驗通常都在第一階段進行，但也有許多人體藥理試驗也在其他三個階段中進行，但卻被標示為第一階段試驗。圖一顯示出此二種分類方法的相似但具不同之相關程度。由圖上標示點的分佈，可看出試驗類型與研發階段並非同義。圖一：藥品研發階段與試驗類型之相關性註：此矩陣圖形按新藥產品研發每一階段之目的，說明研發階段與試驗類型之關係。實心圓圈（●）標示各階段最常進行的試驗類型，空白圓圈（○）則表示各階段可能但較少進行的試驗 類型，而每個圓圈都代表一單獨之試驗。為了說明單獨試驗之研發，每一個圓圈都可以虛線聯結 至附圖上之圓柱，此圓柱說明每一獨立試驗之組成及研發順序。 理想中的藥品研發，為一邏輯性的逐步研發程序，即早期較小型試驗之結果支持及規劃後續 較大規模、確定性的試驗。對提昇新藥研發效率而言，在早期即確認試驗用藥品的特性，並據此 規劃研發計畫，是相當重要的。 初期試驗不僅提供短期安全性及耐受性之早期評估資訊，而且提供藥動學及藥效學資料，以 決定初期治療探索試驗之適當劑量範圍以及給藥時間。後續之確認試驗，通常為規模較大、試驗 期間較長且包括更多不同的受試驗者族群。劑量－反應資料須由不同研發階段獲得，從早期的耐 受性試驗，到短期藥效學試驗，到大型的療效試驗。研發過程中，新獲得的資料，可能會顯示須 進行某些通常在較早階段進行的試驗，例如：後期試驗所得之血中藥品濃度資料，可能顯示需要 進行藥品間交互作用試驗；又如藥品不良反應，可能建議需要更進一步劑量資料，或進行另外的 非臨床試驗。除此之外，為申請藥品新的銷售許可，如針對新適應症，可考慮進行第一或第二階 段的藥動學或治療探索試驗。 3.1.3.1 第一階段（最典型的試驗為人體藥理學） 第一階段始於新試驗藥品首次用於人體。雖然一般認為人體藥理試驗屬於第一階段，但亦可 能於其他研發階段執行。此階段之研究通常並無治療性之目的，而可能進行於自願之健康受試驗 者或某些特定受試驗者族群，如輕微高血壓患者。具顯著潛在毒性之藥品，如細胞毒性藥品，通 常以病患進行研究。此階段之研究可為開放性、並以基線對照或隨機盲性，以提高效度。 在第一階段進行之研究通常包括以下一個或數個層面： a) 初期安全性及耐受性之估算 在初期及後續給予新藥於人體，通常是欲決定後續臨床試驗所需耐受性的劑量範圍，並同時 確定可預期的不良反應性質。此試驗常包括單劑量及多劑量給予。 b) 藥動學（Pharmacokinetics）之評估 在整個研發計畫過程中將持續了解藥品之吸收、分佈、代謝、排泄的性質。第一階段試驗的 重要目標即在瞭解藥動學的基本特性。藥動學可由不同試驗或經療效、安全性及耐受性試驗所得 資料進行評估。藥動學對評估藥品清除、及預估藥品本身或其代謝物之累積、以及潛在藥品交互 作用非常重要。有些藥動學研究會在較晚的階段進行，以解決較特定的問題。例如，許多口服藥 品，特別是控制釋出的藥品，研究食物對生體可用率之作用是相當重要的。此外，應考量獲得次 族群（subpopulations）的藥動學資料，如老人、兒童、婦女、清除力衰弱之病患（腎或肝衰竭） 及人種的次族群（ethnic subgroups）。藥品間的交互作用對許多藥品而言很重要，通常這些試 驗在第一階段以後才進行，但動物或生物體外試驗的代謝，或潛在交互作用結果，亦可引導該項 試驗較早進行。 c) 藥效學（Pharmacodynamics）之評估 視藥品及試驗指標之不同，藥效學試驗及血中藥品濃度與反應的相關試驗，可進行於自願之 健康受試驗者或病患。當試驗於病患時，若有適當量測方法，藥效學資料可提供對活性及可能療 效之早期預估，並可指引後續試驗的劑量及給藥用法。 d) 藥品活性之早期測量 藥品活性或潛在治療效益的初期試驗，可於進行第一階段試驗時作為次要試驗目標。通常這 類試驗都會在較晚的階段中進行，但若在此早期階段，藥品活性於短期用藥之病患中已可測量出 時，則在第一階段進行亦屬適當。 3.1.3.2 第二階段（最典型的試驗為治療探索） 一般認為第二階段起始於以病人進行療效探索為主要目標的試驗。初期療效探索試驗可使用 各種試驗設計，包括使用同步對照組（concurrent controls）及基線狀況（baseline status）之 比較，後續試驗則通常為隨機、同步對照組的試驗，以對某一適應症的療效和安全性進行評估。 第二階段的試驗通常執行於一群由嚴格條件篩選出同質性高的病患族群，並進行嚴密監測作業。 此階段之另一重要目的為決定第三階段試驗所使用之劑量及治療方法。此階段中，早期的試 驗通常採用逐步劑量增加的設計，以進行劑量－反應初步之估算，後期試驗則可經平行劑量－反 應設計（亦可延至第三階段執行），以確認該適應症之劑量－反應關係。劑量－反應確認試驗可 在第二或第三階段進行。第二階段所用的劑量，通常（但非絕對）低於第一階段所用的最高劑量。 第二階段臨床試驗的目的還包括：評估其他可能試驗指標、治療方法（包括併用藥品）、目 標族群（如輕微或嚴重疾病）等，以供第二階段後續試驗或第三階段試驗之需。為達成上述目的， 可藉由探索分析、研究數據的子集合或在試驗中的多重指標來達成上述目的。 3.1.3.3 第三階段（最典型的研究種類為治療確認） 一般認為第三階段起始於主要目的為顯示或確認治療效益之試驗。第三階段試驗主要目的， 為確認於第二階段中所得藥品用於目標適應症及受試驗者是安全及有效的初步證據。這些試驗的 目的在提供核准藥品上市之適當依據。第三階段試驗可更進一步地探索劑量－反應關係，或探討 將此藥品使用於更多族群、或用於疾病之不同階段、或與不同藥品合併使用。對需長期給藥的藥 品而言，雖然第二階段可進行長期給藥之臨床試驗，但此類臨床試驗通常於第三階段進行，第三 階段所執行之試驗提供完整資訊，以支持藥品的適當使用說明。 3.1.3.4 第四階段（各類型的試驗－治療用途） 第四階段試驗起始於藥品核准上市之後。治療用途之試驗之目的超出於先前藥品的安全性、 療效、及劑量定義。第四階段的試驗均在藥品核准上市後進行，且與已核准之適應症相關（不同

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