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　　传统的细胞毒性抗癌疗法并不能区分肿 瘤细胞和宿主细胞，研究努力主要集中在 发现针对肿瘤组织的靶向药物。吉非替尼 （‘易瑞沙’，ZD1839）是一种口服有活 性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制 剂，它阻断参与肿瘤生长和转移的信号传 导通路。在 II 期临床研究中，吉非替尼 250 毫克/天治疗能有效控制以前化疗失败 的晚期非小细胞肺癌。在两个多中心研究 IDEAL1 和 IDEAL2 研究中， 吉非替尼 250 毫克/天剂量的缓解率分别是 18.4％和 11.8％，病情控制率分别是 54.4％和 42.2 ％。在大约 40％的非小细胞肺癌病人中， 吉非替尼还能够使症状迅速缓解，病人对 治疗的耐受性一般较好，常见的不良事件 为轻度、可逆性的胃肠道反应和皮肤反 应。在包括美国、日本和澳大利亚在内的 许多国家， 吉非替尼 250 毫克/天剂量已经 被批准用于以前治疗失败的晚期非小细 胞肺癌病人。除了非小细胞肺癌外，还对 吉非替尼单一疗法或联合疗法治疗其他 多种肿瘤进行了研究。药代动力学研究表 明，吉非替尼适于每日一次用药，在癌症 病人中药物的半衰期大约是 48 小时。用 药十天后即可达到稳态血药浓度，在 250 毫克/天剂量范围内血药浓度与给药量成 正比。吉非替尼主要是通过胆道途径排

　　非小细胞肺癌是一种常见恶性肿瘤， 大部分 病人就诊时即为晚期、不能治愈或不能切 除。 虽然非小细胞肺癌的治疗取得了一定进 展，目前常规化疗方案的总体疗效改善不

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　　抗肿瘤活性。400 多例晚期、以前接受过治 疗的非小细胞肺癌病人加入了两个吉非替 尼单一治疗的大规模多中心 II 期临床研究 （IDEAL1 和 IDEAL2 研究）现在已经报告 ， 了疗效数据（17，23，24） 。在这两个研究 中，病人随机分为吉非替尼 250 毫克/天组 和 500 毫克/天组。在 IDEAL1 研究中，病 人以前已经接受过一个和两个化疗方案； 在 IDEAL2 研究中，病人已经接受过两个以上 的化疗方案，在入组时要求有肺癌的症状。 在 IDEAL 2 研究中， 大部分病人用吉非替尼 治疗作为四线疗法，而在 IDEAL 1 研究中， 大部分病人用吉非替尼作为二线治疗。 在 IDEAL1 研究中，吉非替尼 250 毫克/天 剂量组的肿瘤客观有效率是 18.4％， 而在以 前接受过更多治疗的 IDEAL2 研究病人中， 吉非替尼 250 毫克/天剂量组的肿瘤客观有 效率是 11.8％。 不论以前接受的化疗方案多 少如何，均可见病人有客观缓解。结果还表 明，吉非替尼 250 毫克/天与 500 毫克/天同 样有效，而前者的耐受性更好，因而将 250 毫克/天作为推荐剂量。两个研究中吉非替 尼 250 毫克剂量组的疗效结果见表 2。

　　子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） 。 在临床前实验模型中，易瑞沙能抑制 EGFR 介导的一系列促进肿瘤生长效应（2） 。在多 种类型的实体瘤中也进行了吉非替尼的临 床研究工作， 尤其是在非小细胞肺癌中进展 最明显。最近，在包括澳大利亚、日本和美 国在内的许多国家已经批准口服吉非替尼 治疗化疗失败或不适于化疗的非小细胞肺 癌病人。吉非替尼的作用机制、疗效和耐受 性特点都与传统的化疗药物明显不同， 本综 述讨论了吉非替尼治疗的特点， 这些可能对 临床医生、药物学家、药理学家的选择治疗 方式产生影响。

　　对吉源自文库替尼敏感性的主要因素。其他因素， 如 EGFR 活性型和磷酸化 EGFR 水平以及配 体的表达水平等， 可能也起重要作用 （1， 。 8）

　　已经在健康志愿者（9，10） 期临床研究 、I （11－14）和肝功能损害病人（15）中进行 了口服后的药代动力学研究。 在健康男性志愿者（年龄18－62岁）中进行 了吉非替尼单药口服逐渐增量（从1－75毫 克）研究，已经发表了药代动力学和药物耐 受性的研究数据（9） 。研究发现，吉非替尼 的血浆高峰浓度（Cmax）出现在用药后3－ 7小时，浓度－时间曲线下面积（AUC）随 着药物的剂量增加而增大。 药物的最终清除 半衰期(t1/2β)是30小时（范围是12－51小 时） 。在另外一项研究中，15例病人按50、 100、250、500毫克/天剂量一次口服吉非替 尼， 研究了药物的剂量比例与药代动力学参 数的关系 （9） 在剂量≥250毫克/天时， 。 AUC 和Cmax检测值随剂量增加而增大，但倒500 毫克/天时则不呈比例关系。 健康男性志愿者口服吉非替尼250毫克，发 现药物的绝对生物利用度大约是60％ （范围 49－68％） 在病人中检测的结果也相似 ， （阿 斯利康存档数据） 。 在晚期实体瘤患者中进行了四个I例临床试 验， 研究了吉非替尼每日一次疗法的药代动 力学特点，结果总结见表1。一次口服吉非 替尼50毫克后， 癌症病人的药物暴露量是健 康志愿者暴露量的2－4倍（14） 。在剂量50 －700毫克/天剂量范围内， t1/2β平均值在 西方癌症病人是48小时（范围24－48小时） （14），在日本癌症病人是50小时（范围29 －80小时）（13）。按高于50毫克/天剂量 给药后， 吉非替尼的暴露量呈剂量比例性增 加（表1，图1、2）。一般在给药7－10天后 吉非替尼即可达到稳态暴露浓度。 各病人之 间吉非替尼的暴露浓度可相差很大， 差别从 6倍到10倍不等（图1，2）（11－14）。 在晚期非小细胞肺癌病人中进行的I期临床 研究表明， 吉非替尼在很大剂量范围内都有

　　EGFR 属于有四个密切相关的膜受体所组成 的 erbB 家族，它们是 EGFR（HER1 或 erbB1） 、erbB2（HER2） 、erbB3（HER3） 和 erbB4（HER4） （2） 。这些受体包括一个 细胞外配体结合域， 跨膜域和有酪氨酸激酶 活性介导信号传导的细胞膜内域。 当与配体 结合后，EGFR（HER1、erbB1）形成二聚 体而激活。 癌细胞中 EGFR 信号通路的激活与细胞增 生、血管形成、肿瘤转移增强和细胞凋亡减 少有关（1） 。另外，肿瘤中的异常 EGFR 信 号通路也与预后差、化疗耐药有关（2） 。吉 非替尼是能够进入细胞内的小分子，它与 EGFR 的 ATP 激酶结合位点上的三磷酸腺苷 竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR 的信号传导通路。 体外研究数据表明， 吉非替尼除了能降低转 化细胞的增生速度外， 还能够诱导细胞增生 抑制、促进细胞凋亡，且有抗肿瘤血管形成 活性（3，4） 。在临床前实验模型中，吉非 替尼在下列人类肿瘤模型中有抗转移作用： 头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结 肠癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌（3，5－ 7） 虽然这些肿瘤类型常常表达 EGFR 且有 。 时是高水平表达， 但是移植瘤中的 EGFR 表 达水平与吉非替尼的疗效并没有密切关系， 表明 EGFR 表达水平本身并不是影响肿瘤

　　肝损害与代谢 六名志愿者一次口服 50 毫克 14C 标记的吉 非替尼，48 小时后大约有 60％的放射活性 物质可从粪便中回收， 在以后的 8 天中还可 继续回收 30％。 对粪便提取物进行高效液相 色谱分析表明， 在粪便回收的一半以上的放 射性物质是代谢物， 只有约 10％的是吉非替 尼原形（18） 。因此，吉非替尼一部分是通 过肝脏代谢，主要是通过胆道途径。 在一系列肿瘤病人中研究了肝脏损害对药 物代谢的影响。Twelves 等人（15）在多种 肿瘤肝转移造成肝损害的病人中研究了吉 非替尼每日一次口服对药代动力学和耐受 性的影响。 按国立癌症研究所常见毒副作用 分级标准（0-4） ，根据谷草转氨酶、碱性磷 酸酶、 总胆红素水平进行分级， 0－12 级， 分 其中 0－2 级为正常， 3－5 级为中度肝损害， 6－12 级为重度肝损害。吉非替尼的用药时 间是 28 天。 13 例中度肝功能损害病人的 将 结果与 14 例正常对照组进行比较，两组的 下列药物暴露指标并没有显著性差别： （1） 稳态 AUC24 的几何平均值 （中度肝损害者是 9553 ng h/ml，肝功能正常者是 8896 ng h/ml） （图 4）（2）稳态最大血浆药物浓度 ； ss （Cmax ）（中度肝损害者是 517 ng /ml， ， 肝功能正常者是 466 ng /ml） 中度肝功能损 。 害病人中不良事件的频率和严重程度并没 有明显增加， 即使是有些病人服用吉非替尼 的时间超过 5 个月。但是，还没有在严重肾 功能不全的病人中进行研究， 因而这方面的 经验还很有限。

　　非替尼与 CYP3A4 强力抑制剂联合使用时 应当谨慎，仔细监测临床反应和不良事件。

　　尼与 CYP2D6 底物美托洛尔同时服用， 当吉 非替尼达到稳态浓度时，则美托洛尔的 AUC(0-8) 的几何平均值会升高约 30％（图 3C） 。 综上所述， 这些药物与吉非替尼联合使用能 使吉非替尼的暴露量发生变化，但根据 I 期 临床研究的药代动力学数据和安全性来看， 这些影响的强度不可能显著改变吉非替尼 250 毫克/天的安全性， 而且吉非替尼如果与 是 CYP2D6 底物的其他药物联合使用也不 可能出现临床严重副作用（10） 。但是，吉

　　目前肿瘤化疗方案的缺点是疗效有限、 肿瘤 复发率高、 毒副作用严重、 肿瘤产生耐药性， 这些均说明需要开发新的治疗方案和治疗 药物。 新型靶向治疗策略将高效抗肿瘤活性 和更好的耐受性结合起来， 已经开始进入临 床实践，在一些情况下已经开始替代化疗。 表皮生长因子受体（EGFR）是很有希望的 治疗癌症靶点， 因为 EGFR 信号通路在许多 实体瘤的生长、 增生和存活中起十分重要的 作用（1） 。 吉非替尼（易瑞沙，ZD1839）是一种小分

　　英国曼彻斯特 M20 4BX 克里斯蒂医院和豪特放射学研究所肿瘤内科和药剂科*

　　Swaisland 等（10）报道，在体外研究中吉 非替尼被细胞色素 P450 同工酶 CYP3A4 代 谢， 吉非替尼能抑制 CYP2D6 的活性。 在健 康志愿者中进行了两项研究， 评价了吉非替 尼与 CYP3A4 诱导剂和抑制剂之间的药代 动力学相互作用。 还在癌症病人中评价了吉 非替尼稳态水平对 CYP2D6 的抑制作用。 将 吉非替尼与 CYP3A4 的诱导剂利福平同时 服用时，吉非替尼的 AUC 几何平均值大约 会下降 85％（图 3A） ，Cmax 会下降约 65 ％。在第二个研究中，吉非替尼与 CYP3A4 抑制剂依曲康唑同时服用， 吉非替尼 250 毫 克的 AUC 几何平均值升高 78％（图 3B） 。 在上述两个研究中， 利福平和依曲康唑的血 药水平一直维持在药物的治疗水平。 吉非替

　　抗肿瘤活性。 在以前接受过化疗的非小细胞 肺癌病人中所进行的吉非替尼单一治疗 II 期临床研究中，吉非替尼的口服剂量时 250 毫克/天和 500 毫克/天（16，17）。两个多 中心随机分组临床研究结果显示， 两种剂量 的疗效无差别。但是，250毫克/天剂量组的 不良事件数较少， 因此将该剂量推荐为晚期 非小细胞肺癌的治疗剂量。

　　泄，部分通过代谢途径。本综述总结了吉 非替尼的相关研究数据，以提供其临床应 用的信息。

　　关键词：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂，吉非替尼，易瑞沙，代谢，非小细 胞肺癌，药代动力学