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　　CDK4/6i耐药挑战新希望：Capivasertib独特靶点机制有望造福更多中国患者。

　　乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，具有高度的异质性。其中HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的60%-70%，是晚期乳腺癌中最常见的亚型。目前，国内外指南一致推荐内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，部分患者会对CDK4/6i产生耐药性，导致病情进展。PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）的异常激活是较为常见的耐药机制之一，近年来涌现的PAM通路抑制剂为CDK4/6i进展患者提供了新的治疗选择，优化PAM通路抑制剂的精准治疗策略已成为诊疗热点之一。

　　正逢盛会之际，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开。会议旨在为来自世界各地的肿瘤领域学者提供学习平台，传递最新研究信息。今年ESMO会上，众多备受瞩目的HR+/HER2-晚期乳腺癌后线精准治疗相关研究也纷纷亮相。值此契机，医学界特邀青岛大学附属医院李文凤教授，针对CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的精准治疗与PAM通路抑制剂的应用前景分享独家见解。

　　CDK4/6i重塑了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局，但仍有部分早期以及几乎所有晚期患者在接受CDK4/6i联合内分泌治疗后会产生耐药，导致疾病进展。除了CDK4/6i外，目前获批HR+/HER2-晚期乳腺癌适应证的靶向药物还包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂Alpelisib、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺等。这些靶向药物联合内分泌治疗已广泛用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗当中，但这些药物的适应证并非在CDK4/6i经治患者中取得。此外，化疗、内分泌治疗、携带BRCA1/2胚系突变患者的PARP抑制剂治疗以及高肿瘤突变负荷（TMB）患者的免疫治疗等也是HR+/HER2-晚期乳腺癌推荐的治疗策略选择之一。然而，对于CDK4/6i治疗失败的患者，尤其是原发耐药或快速进展患者的后续治疗，目前仍存在未被满足的临床需求[1]。

　　无论是在一线还是二线i均能显著延长患者的无进展生存期（PFS）。然而，在CDK4/6i治疗进展后继续使用CDK4/6i是否能够进一步带来生存获益，这一问题的答案仍然悬而未决。一项多中心回顾性研究首次探索了这一问题，结果显示，阿贝西利在既往接受CDK4/6i治疗后进展的患者中，仍能取得5.3个月的中位PFS［2］。随后，多个前瞻性研究也探讨了跨线治疗的价值，但结论不尽一致。单臂II期BioPER研究评估了哌柏西利联合研究者选择的内分泌治疗在既往接受过哌柏西利治疗的患者中的疗效，然而结果并不令人满意。该治疗策略的中位PFS仅为2.6个月，临床获益率（CBR）仅为34.4%［3］。II期随机PACE研究进一步探讨了这一问题，结果显示，与氟维司群单药治疗相比，哌柏西利再挑战联合氟维司群并未显著改善PFS［4］。另一项探索CDK4/6i跨线治疗的MAINTAIN研究也为我们提供了新的见解［5］，研究纳入一线i治疗后进展的患者，研究结果显示，跨线i瑞波西利联合内分泌治疗，可以取得5.29个月的中位PFS，相比单药内分泌治疗的2.76个月，差异具有统计学意义。然而，由于该研究的样本量较小，未来仍需大型随机对照研究的数据进一步验证。

　　今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，公布了III期postMONARCH研究的结果[6]，这也是首个在CDK4/6i跨线-晚期乳腺癌中取得成功的III期临床试验。该研究纳入的患者均在晚期一线治疗或早期辅助治疗中接受过CDK4/6i联合内分泌治疗，随后使用阿贝西利±氟维司群作为二线治疗。研究结果符合预期，CDK4/6i联合组相比于单药氟维司群组显著改善了PFS（6.0个月 vs 5.3个月，HR=0.73，P=0.02）。

　　尽管III期postMONARCH研究再次验证了MAINTAIN研究的阳性结果，但总体来看，II期和III期研究中CDK4/6i跨线个月，尤其在postMONARCH研究中，阿贝西利加氟维司群组的中位PFS为6.0个月，而氟维司群组为5.3个月，PFS绝对获益仅为0.7个月。初步亚组分析显示，既往CDK4/6i治疗疗程较长（≥12个月）的患者获益显著更佳（HR=0.70），而有内脏转移的患者获益较差（HR=0.87）。此外，今年ESMO大会上更新的最新亚组数据显示，肝转移（4.1个月 vs 1.9个月，HR=0.63）、有可测量疾病（5.6个月 vs 3.7个月，HR=0.72）以及仅有骨转移（15.1个月 vs 6.2个月，HR=0.51）等亚组中，阿贝西利联合氟维司群方案显示出显著的疗效获益，这提示我们未来可能需要进一步筛选出线i跨线治疗中获益的患者群体。此外，值得注意的是，携带PIK3CA或AKT突变或PTEN丢失的患者在CDK4/6i跨线治疗中的获益并不理想（HR=0.86）。这反向提示我们，对于携带PIK3CA/AKT/PTEN等突变的患者，选择PAM通路抑制剂可能带来更好的治疗效果。

　　PAM信号通路是高等真核生物细胞内一个关键的、高度保守的信号传导网络，在这一通路中，PI3K和AKT是两个核心的功能蛋白。值得注意的是，PAM信号通路的异常激活与肿瘤的发生和发展密切相关[7]。在肿瘤细胞中，该信号通路的过度活化常常是导致治疗耐药性的关键因素[8]。因此，深入理解PAM信号通路的调控机制，通过靶向该通路的关键节点，可能为肿瘤治疗提供新的有效手段，这对于开发新的肿瘤治疗策略具有重要意义。

　　PAM通路抑制剂的作用机制显示，PI3K抑制剂主要通过抑制肿瘤细胞中的PI3K，阻止癌细胞的增殖，进而达到抑制肿瘤生长的效果，但AKT1突变的细胞对PI3K抑制剂治疗不敏感，并且PI3K抑制剂可能因受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）重新激活、PI3K基因的获得性突变和扩增等原因产生耐药性[9]。目前获批的mTOR抑制剂主要靶向mTORC1，但抑制mTORC1的活性往往无法抑制整个PAM通路[10]。相比之下，AKT处于通路的中心，一旦被激活，可磷酸化细胞核和细胞质中的许多靶点，激活下游底物，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和血管生成[10]。抑制AKT还可同时抑制下游mTOR蛋白表达从而抑制整条通路，同时PIK3CA突变细胞也对AKT抑制剂治疗敏感[11,12]。

　　相关研究显示，在HR+/HER2-乳腺癌中，大约50%的患者存在PI3K/AKT/PTEN通路基因突变，以PIK3CA基因为主[13-19]；既往研究数据报道，中国乳腺癌人群PIK3CA突变率约32%-50%[17-23]，全球突变率31-40%[13-16]，与白种人相比，中国乳腺癌人群的AKT1基因突变频率更高，约4-8%[21]。此外，全球数据显示，约5%的乳腺癌患者存在PTEN突变[16-18]，中国乳腺癌患者约为4%[22,23]。总体而言，中国人群的PAM通路突变率高于欧美人群，因此准确检测PAM通路相关突变显得尤为重要。

　　作为首个获批的AKT抑制剂，Capivasertib疗效与安全性有何独家优势？

　　卡匹色替（Capivasertib）是一种强效且选择性的AKT抑制剂，也是全球首个获批的AKT抑制剂。作为最早进入III期临床试验的AKT抑制剂之一，Capivasertib凭借着出色的疗效和安全性数据，为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局增添了浓墨重彩的一笔。

　　CAPItello-291研究是迄今为止唯一纳入大量CDK4/6抑制剂经治（近70%）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并取得阳性结果的内分泌联合靶向治疗III期临床研究。研究结果多次在国际肿瘤大会上亮相，并全文发表于《新英格兰医学杂志》[12]。全球研究数据显示，相比安慰剂联合氟维司群，Capivasertib联合氟维司群显著延长了总人群患者的PFS，达到具有统计学意义的双倍提升（7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.6）。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的亚组患者中，PFS获益更为显著（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.5），成功达到了双重主要终点。值得一提的是，中国队列的双重主要终点研究结果与全球人群一致，显示出相同的获益趋势，同时，中国队列中经下一代测序（NGS）证实为AKT通路无改变患者的PFS获益趋势更加明显[24]。在生活质量方面，Capivasertib+氟维司群和安慰剂+氟维司群组的整体健康状况和生活质量维持良好。2023年SABCS大会公布了该研究的患者报告结局（PRO）数据，进一步强调了Capivasertib+氟维司群具有良好的获益风险比[25]。

　　在2024年ESMO BC大会上，公布了CAPItello-291研究停止治疗后的后续抗肿瘤治疗结果[26]。在总人群中，Capivasertib联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组分别有67.0%和74.8%的患者接受了后续抗肿瘤治疗（包括所有后线治疗）。其中最常见的治疗方式依次为细胞毒化疗（56.1% vs 61.2%）、内分泌治疗（27.6% vs 30.3%）和靶向治疗（18.9% vs 25.8%）。在总体人群和PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变人群中，与安慰剂联合氟维司群相比，Capivasertib联合氟维司群组在至第二次疾病进展时间（PFS2）和首次开始后续化疗时间（TFSC）方面均显示更显著的优势，有效延长患者治疗获益时长，且通路改变亚组人群的获益更加明显。结合CAPItello291既往在维持生活质量方面的良好表现，这些结果进一步巩固了Capivasertib在CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的潜在价值。

　　在临床应用中，药物的安全性同样至关重要。CAPItello-291研究对Capivasertib的安全性进行了详细评估。结果显示，Capivasertib+氟维司群组的不良事件（AE）大多为1-2级，整体安全性可控，常见AE包括腹泻（72.4%）、皮疹（38.0%）、恶心（34.6%）和高血糖（16.3%）。139例患者报告了3级AE，其中皮疹43例（12.1%）、腹泻33例（9.3%）、高血糖症7例（2.0%），但整体未发生≥4级严重AE。AKT通路改变人群中，Capivasertib+氟维司群的安全性特征与整体人群相似。停药率方面，AE导致患者停药的比例率较低，28例患者（7.9%）、16例（4.5%）及2例患者（0.6%）因腹泻、皮疹及高血糖症导致两联用药方案剂量减少；35例（9.9%）、42例（11.8%）、9例（2.5%）患者因腹泻、皮疹及高血糖症而中断用药；因严重AE所致的停药率低，因腹泻、皮疹、高血糖停药率分别仅为2.0%、4.5%和0.3%。总体而言，Capivasertib+氟维司群AE主要发生在治疗早期（1-2周），常见AE腹泻、皮疹、高血糖症的中位发病时间分别为8.0、12.0、15.0天，而且AE通常为低级别且易管理，整体安全性可控，患者耐受性良好。

　　基于CAPItello-291研究的突破性成果，Capivasertib已于2023年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为全球首个获批的AKT抑制剂。根据中国药品审评中心（CDE）官网显示，Capivasertib已于去年2023年10月提交了上市申请，并预计将于2025年初在中国获批。此外，继NCCN指南将Capivasertib联合氟维司群作为通过NGS检测发现PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-乳腺癌患者的I类推荐后，2024年3月，ASCO在线-晚期乳腺癌内分泌和靶向治疗的推荐意见。此次更新同样推荐将Capivasertib+氟维司群作为晚期≥2线/PTEN突变乳腺癌患者的治疗策略[27]。

　　CAPItello-291研究的成功标志着AKT抑制剂Capivasertib在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的重要突破。该研究不仅显著延长了患者的PFS，尤其在PIK3CA/AKT1通路改变的亚组患者中展示了更为显著的疗效，同时也在维持患者生活质量方面表现优越。这些成果为CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，填补了临床上未满足的需求。

　　Capivasertib的获批上市不仅是对其疗效和安全性的肯定，也是对PAM通路抑制剂在乳腺癌治疗中潜力的进一步验证。随着Capivasertib被纳入NCCN和ASCO等重要国际指南，其在临床实践中的应用前景将更加广阔。未来，随着更多临床数据的积累和多中心研究的开展，Capivasertib有望进一步优化HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略，尤其是在精准医疗时代，通过基因检测筛选出最适合的患者群体，提升治疗效果。

　　展望未来，随着基因检测技术的不断进步和广泛应用，PAM通路相关基因突变的检测将更加精准和高效，为个体化治疗提供更有力的支持。同时，新的PAM通路抑制剂的研发和临床试验也将不断推进，为更多乳腺癌患者带来希望。相信随着科学研究的不断深入和临床实践的不断推进，乳腺癌的治疗将迎来更加光明的前景，为全球患者带来更多的希望和福音。

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　　[8]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7) : 673-692.